腦細胞縫隙中的秘密世界

擴散分析和影像技術的創新逐漸揭示了胞外間隙的普遍性及重要性。

首頁圖:由索爾克研究所(Salk Institute for Biological Studies)的Terrence Sejnowski提供，改編自T. J. Sejnowski, “Nanoconnectomics,” in Micro-, Meso- and Macro-Connectomics of the Brain, H. Kennedy, D. Van Essen, Y. Christen, eds., Springer(2016), p. 4, under license CC BY-NC 2.5.

僅顯示州界的美國地圖顯得相當空白，但拉近到大城市的某個區域，便能看到一群由街道勾勒出的複雜建築群。而人們發現大腦亦是如此—在仔細觀察前看起來是簡略的。

考慮到其非凡的特性，腦組織出人意料地不起眼。人類的大腦皮質（cerebral cortex）似乎是由一種白色的物質組成，如牛奶凍般毫無特點。只有皮質表面的折疊能打破它的單調性，這些折疊能讓更多的腦組織堆積在頭骨中。當取出一小部分的腦組織樣本並在光學顯微鏡下觀察，看起來也是一樣地無趣。但如果使用上適當的染劑，便能顯現出大量不同的細胞。

從19世紀開始一直到今天，光學顯微鏡學家一直專注於腦細胞的形狀及連結，而鮮少考慮它們之間的空間。電子顯微鏡的出現終於提供了必要的解析度，來辨別細胞是如何堆疊在一起的，如圖1所示。

圖1、腦組織比宏觀層面看起來更複雜。在大腦無特徵的表面之下，隱藏著腦細胞的複雜微觀結構(灰階)以及在這些細胞之間的胞外間隙(藍色，並非真實顏色)。這裡顯示的是成年老鼠大腦皮質的穿透式電子顯微影像，大腦皮質經過冷凍處理以保留細胞之間的空間。(由洛桑蘇黎世聯邦理工學院（Swiss Federal Institute of Technology, Lausanne）的Graham Knott提供，改編自參考資料（ref.1）。)

如今已經知道，大腦中的每個細胞都是藉由充滿液體的胞外間隙（extracellular space, ECS）與其相鄰的細胞隔開，胞外間隙形成薄片和隧道，如首頁在大鼠大腦的胞外間隙電腦重建圖中所示。該組織液（interstitial fluid）主要是氯化鈉水溶液，並含有少量的其他必需物質，如鉀、鈣，以及一些胺基酸和胜肽。胞外間隙還擁有了由較大分子所組成的稀疏胞外基質（extracellular matrix）。細胞之間的空隙相當狹窄—其中大部分只有十奈米寬—因此該部分是在活體狀態下研究大腦的其中一個最困難區域。但是沒有了胞外間隙，神經元之間就無法傳遞電子訊號，代謝物質和化學訊息無法傳播，藥物也無法到達目標。分子擴散分析的創新，讓最終觀察和理解胞外間隙的漫長旅程成為可能。

看不見的胞外間隙

有關胞外間隙的重要證據緩慢地出現。早期電子顯微鏡的測量結果說明腦細胞之間幾乎或是完全沒有空隙。之後在1960年代，一些非主流的顯微鏡學家—像是加州理工學院（Caltech）的安東尼．范．哈瑞維德（Anthonie Van Harreveld）—認為大多數顯微鏡學家用來製備觀察腦組織的方法，會導致胞外間隙塌陷。他們認為，如果快速冷凍組織，便能在細胞之間看到間隙（ref.1）。

電子顯微鏡成像的另一個限制是它們無法拍攝活體組織。認知到這個缺點，1960年代的其他研究員選定一些預計不會進入細胞的放射性追蹤劑（radiotracers），並將其注射到活組織中。放射性追蹤劑是一種化合物，其中有一個或多個原子被放射性同位素（radioisotope）所取代，因此可以透過其放射性衰變（radioactive decay）來監測追蹤劑的位置或濃度。這些追蹤劑穿透進腦組織，暗示了在細胞之間一定有空隙存在。但最初的結果對於追蹤劑所進入的空間是不確定的。

從放射性追蹤劑上獲得定量結果需要一些先驅者的幫忙，像是在馬里蘭州貝塞斯達國家癌症研究所（National Cancer Institute in Bethesda, Maryland）的約瑟夫．芬斯特馬赫(Joseph Fenstermacher)，和也是在貝塞斯達的國立精神衛生研究院（National Institute of Mental Health）的克里弗．帕特拉克（Clifford Patlak）等（ref. 2-4）。在1970年代，他們將生理學專業知識與定量分析相結合，以了解無法穿透細胞的追蹤劑(例如放射性標記的蔗糖)在腦組織中的擴散。藉由將擴散方程的解擬合到實驗空間的濃度分佈，他們得到了放射性追蹤劑在腦組織中的有效擴散係數D*。

有效擴散係數始終小於水中的自由擴散係數D，顯示了分子在腦組織中的擴散受到阻礙。測量結果還揭示了大腦被放射性追蹤劑滲透的部分。這些區域為胞外間隙。但是放射性追蹤劑需要使用在大的大腦上—因此需要大型動物，如兔子、狗，或猴子—且在每個實驗中只能在一個時間點產生一個數據。

放射性追蹤劑方法的許多限制隨著以下兩種技術的引入而被克服：1980年的即時離子電泳法（real-time iontophoresis, RTI），以及1993年的整合光學成像法（integrated optical imaging, IOI）。我的研究小組開發了這些技術，它們通常被稱為點源範例（point-source paradigm) （ref.2,4,5）。在引入即時離子電泳法不久之後，布拉格捷克科學院（Czech Academy of Sciences）的Eva Syková採用了該技術並從那之後將其應用於臨床上的重要問題，包括缺血性中風、腦腫瘤，以及衰老（ref.2）。

切入重點

在即時離子電泳法中，將微量分注器（micropipette）以及尖端為微米寬的離子選擇性微電極（ion-selective microelectrode）插入活體腦組織中（ref.2,4,5）。在電流通過的微量分注器內，含有會待在胞外間隙中用來探測的小分子離子溶液，精確數量的陽離子或陰離子因電流而被釋放到大腦中，此過程稱為離子電泳法（iontophoresis）。探測分子經由胞外間隙擴散，而離子選擇性微電極在約100微米外，測量其濃度隨時間的變化。（請見第29頁方框中的說明。）

即時離子電泳法可在幾分鐘之內給出結果，便能透過重複的測量，記錄胞外間隙特性的動態變化。即時離子電泳法的另一項主要優點是，它能同時顯示D*以及胞外間隙佔用大腦的體積比例，兩者都是在原微量分注器與微電極之間的小區域腦組織所取得的平均。且這其中不需要放射性物質。

擴散的阻礙是由稱為曲折率（tortuosity）\(lambda＝\sqrt{\frac{Ｄ}{Ｄ^{＊}}} \)的無因次參數，以及在量測中，胞外間隙體積除以整個組織體積的體積比α所描述。本質上，大腦是一種多孔介質。這種介質也存在於其他學科中，包括地球物理學、水力學，以及材料科學，並由相同的兩個參數描述—儘管曲折率的定義可能會有所不同，且胞外間隙的體積比通常被稱為孔隙率。

即時離子電泳法會受限於是否能取得對選定探測分子靈敏的微電極。到目前為止，微電極可被製造成只能感測幾個特定的小分子，且絕大多數情況下，此方法所使用的是分子量為74的四甲基銨陽離子（tetramethylammonium, TMA）。因為它們非常小，這些分子近似於空間中的一個質點，也因此對於繪製幾何圖形很有價值，但在生物學上會感興趣的大多數分子，在空間上要大上許多。

在首次使用即時離子電泳法約十年後，研究人員透過引入整合光學成像法，將點源範例擴展到大分子上（ref.2,3）。同樣地，微量分注器會釋放分子，但這些分子上有具螢光標記，因此它們的分布可以透過光學顯微鏡成像出來。接著，可以量測螢光強度的分布，可以代表螢光分子濃度，並將其擬合到擴散方程式中，以得到平均超過約100微米的曲折率（請見方框中的說明）。然而，我們無法獲得體積比，因為分子是透過短暫的壓力脈衝釋放，它們的數量無法被可靠地量化。幾十年以來，整合光學成像法的時間解析度已縮小至一秒，比原來的技術進步了十倍（ref.6）。

儘管點源範例是成功的，但即時離子電泳法與整合光學成像法在空間上的最佳解析度為幾十微米，而電子顯微鏡和大分子的擴散行為顯示胞外間隙的寬度為幾十奈米。如今，一個探索的時代隨著技術的引進即將到來，這些技術仰賴於解析度有50到150奈米的超高解析光學顯微鏡。

其中一項技術是超高解析陰影成像（superresolution shadow imaging, SUSHI），是在法國波爾多大學（University of Bordeaux）瓦倫丁．娜格爾（Valentin Nägerl）的實驗室中開發（ref.7）。超高解析陰影成像技術是建立在激發發射耗盡顯微技術（stimulated-emission-depletion, STED, microscopy）的基礎上。在該技術中，一些混和在樣品上的螢光團會暫時失去活性，因此當雷射光點照射到它們，只有一個小的中心區域會亮起，這使解析度能提升到繞射極限之上。而在超高解析陰影成像技術中，螢光團被當作能滲入胞外間隙的染料溶液使用，而此方法能呈現它們所佔據局部體積的影像。

波爾多大學的洛朗．科涅（Laurent Cognet）小組提出了另一種方法，此方法能追蹤長度超過100奈米、寬度約為1奈米的奈米碳管（reg.8）。這些奈米碳管會在近紅外光區域產生光學反應，並提供約50奈米的空間解析度。探測分子在胞外間隙裡游盪時會被追蹤，而這些結果能測量擴散特性以及胞外間隙的局部結構。奈米管技術及超高解析陰影成像法說明了胞外間隙的結構是非常複雜的，這項結論在電子顯微鏡快速冷卻組織的最新進展中得到了支持，如圖1。相反地，在即時離子電泳法與整合光學成像法中表示，當平均超過100微米時，胞外間隙的特性會顯得相當一致（ref.4,5）。

擴散物理學

擴散是在放射性追蹤劑方法、點源範例，以及單粒子追蹤中的關鍵物理概念。分子訊號、代謝物，以及藥物在大腦中的擴散對大腦的正常運作及醫療介入來說至關重要。這對於了解特定探測分子如何顯現胞外間隙的結構資訊來說也很重要。而暗藏在擴散之中的，是隨機漫步（random walk）。

在燒杯或胞外間隙內的組織液中，水的濃度約為每公升50莫耳，而小探測分子被導入的濃度為每公升幾毫莫耳或更低。在約37⁰C的人體溫度下，這些探測分子因熱能，及不斷與水分子、偶爾與胞外間隙邊界的細胞圍牆發生碰撞而移動。每一次的碰撞都將探測分子以隨機的方向送出，直到它再遇到下一次的碰撞，如此不斷變化的軌跡即是隨機漫步。當給定足夠的探測分子及充足的時間隨機漫步，便能探索整個區域。而若是這種探索的結果能被分析，那麼分子所暢遊區域的結構就能變得清晰，如圖2a和2b所示。

圖2、隨機漫步解釋了探測分子是如何在大腦中擴散。在這些模擬的二維隨機漫步中，50個粒子從各圖像的中心開始，行走1500個相同大小的步長，但方向上是隨機的，在(a)不受阻礙地或是(b)被代表細胞的圓形障礙物包圍的環境中。50個粒子的軌跡都被分配六種顏色的其中一種。粒子在沒有阻礙的情況下會傳播得更遠。

新興的單分子追蹤方法，在有計算輔助的超高解析光學器件的幫助下，跟隨單個探測分子穿越胞外間隙，以產生前所未有的局部細節，如圖3所示。但這侷限於探測分子在未離開高倍光學設備的有限觀測範圍之內所能探索的體積。這些方法也因為通常一次只能追蹤一個探測分子而受到限制（ref.8）。

圖3、單粒子追蹤以及超高解析成像揭示了胞外間隙的局部結構。(a)此處繪製了單壁的奈米碳管擴散通過成年小鼠大腦的活切片時，瞬時擴散係數與無阻礙擴散(DinstDref，色階)的關係。(b) 這些擴散量測可以被轉換成胞外間隙局部大小的地圖。(改編自參考資料8。)

相比之下，在點源範例中，通常將大約有10¹⁴個探測分子注入大腦，每個分子開始隨機漫步。以濃度分布量測這些軌跡發展的總和，且能藉由求出擴散方程式—一個偏微分方程式，也被稱為菲克第二定律（Fick’s second law，請見下方方框中的說明）—的解，在宏觀尺度上進行分析。擴散方程適用於探測分子，因為隨機漫步的機率分布是由相同的方程式描述的。相同的數學從微觀尺度（亞微米）的隨機漫步分析，到宏觀尺度上（幾十微米到幾公分）擴散方程式的解，都能天衣無縫地套用。放射性追蹤劑、即時離子電泳法，以及整合光學成像法對所有探測分子的隨機漫步進行體積平均，並將結果呈現為有效擴散係數。

在一組分子從一個點釋放並經歷隨機漫步後，分子在給定的時間t時，與釋放點的距離r會跟該分子在所選介質中的有效擴散係數D*有關，這是根據亞伯特．愛因斯坦（Albert Einstein）在1905年發表的方程式：\(D^{*}=\frac{\lt r^{2}\gt }{2dt} \)而來的，其中d是空間維度的數量，而⟨r²⟩是所有距離平方的平均值，稱為均方距離（mean-square distance）。在大腦裡追蹤單個探測分子仍然是新的嘗試，因此曲折率仍然是藉由濃度的量測而估算出來的，如方框中的說明所示。不過，均方距離可用在電腦模擬的隨機漫步以及更精細的模型中，如圖2a及2b所示9。

傳流（advection）有參與其中嗎？

自1960年代放射性追蹤劑的實驗以來，研究人員已接受擴散會在胞外間隙內發生。但有時，也有可能發生傳流—即透過充滿著胞外間隙的組織液大批流動來傳遞物質—的想法會浮出水面。1980年左右，布朗大學（Brown University）的海倫．西爾（Helen Cserr）提供了傳流的重要證據。她進行了一種不一樣的追蹤實驗，會在更長的時間到達更多的腦部區域。她展示了注射不同分子量、不同大小的放射性追蹤劑，會以相同的速度從大腦中清除。

擴散和傳流的物理是不同的。從一個點源的擴散在其附近是迅速的，但隨著距離的增加會快速減緩，且傳播的時間取決於分子的大小。另一方面，流動驅動的傳流能維持它的速度，並將物質攜帶到遠處。西爾認為，在胞內間隙分子的清除率與重量無關，說明了主要的傳輸機制是來自組織液的一些整體流動，攜帶了所有的放射性追蹤劑。反過來說，若是擴散機制，那麼追蹤劑會根據它們不同的分子大小，以不一樣的速率清除（ref.2）。但她和其他人都無法直接顯示這樣的整體流動或傳流。

此後，胞內間隙流動的可能性得到了進一步的支持。最近的研究指出，流動起源於血管周圍空間（perivascular space），這些空間在許多穿透大腦的血管周圍形成一個鞘(sheath)。腦脊髓液(cerebrospinal fluid)進入這些圍繞著靠近大腦表面動脈的鞘，然後進入大腦。提出的想法是，其中一些液體離開血管周圍空間，並通過胞內間隙以離開在靜脈周圍的血管周圍空間。血管周圍空間內的流動已被證實，但胞內間隙中的流動尚未被確定（ref.10）。

在紐約羅徹斯特大學（University of Rochester）的麥肯．尼德佳德（Maiken Nedergaard）在2012年提出了胞內間隙的流動模式，她稱之為膠狀淋巴系統（glymphatic system）（ref.10）。她推測膠狀淋巴系統可能會將廢物從腦組織中排出。這些廢物包含了被認為與阿茲海默症（Alzheimer’s disease）的發展有關的β-類澱粉蛋白（amyloid-beta protein）。

學到一課

1979年，我在對數刻度上繪製了胞外間隙的插圖，如圖4a所示。我的草圖是根據當時最新的電子顯微影像、放射性追蹤劑數據、初步的即時離子電泳法實驗，以及關於間質大分子網絡（稱為胞外基質）的資訊所繪。令人驚訝地，這幅插圖在40多年後仍然是有效的。

在圖4a的左側是最高放大倍率的細胞表面以及胞外間隙，甚至比細胞之間典型的數十奈米距離還要精細。在胞外間隙內不僅有離子溶液，還有統稱為醣胺聚醣（glycosaminoglycan）以及蛋白聚醣（proteoglycan）的長鏈分子胞外基質（ref.11）。這些長鏈被長期認為是用來修飾細胞膜的，而現已被詳細確認，如圖4b。這些基質存在於整個胞外間隙，但那些在神經周圍(稱為神經周圍網，perineuronal nets)的基質是最有特徵的（ref.12）。這些網絡主要由帶負電荷的硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）和透明質酸組成。我們僅粗略了解基質分子的功能、密度、分佈，以及對黏性的可能貢獻。擴散實驗發現，有些物質可以快速但暫時地與基質成分結合，從而導致D*降低，也讓以這些物質量測到的曲折率增加（ref.3）。

如圖4c，在幾微米的放大倍率下，電子顯微鏡揭露了胞外間隙（白色）的結構，類似於圖4a的相應部分，但有一項不同之處：實際上胞外間隙的大小是不同的，且包含了許多較大的部分，如圖1所示。超高解析陰影成像技術也支持這樣的結論（請見圖4d）。

在10到100微米的尺度下，從分析探測分子得到的擴散量測變得有幫助。放射性追蹤劑提供了初步的估算：胞外間隙佔了大腦體積的15%到20%。即時離子電泳法證實了該結論，並在大鼠、小鼠、人類、一些非哺乳脊椎動物，甚至章魚的不同大腦區域中，得到類似的比例2。在睡眠或麻醉狀態的大腦中，胞外間隙的體積佔比至少為20%，但有趣的是在清醒時會收縮至15%左右（ref.13)。藉由想像每個細胞的外膜（包含它的延伸部分），都伴隨著一層薄薄的胞外間隙空間，且任何給定體積的腦部組織都有大量的細胞，便能理解胞外間隙那驚人的高體積佔比。

為什麼腦部組織有這麼多胞外間隙？有一項解答是，為了要交換電子訊號，神經細胞在其內部和外部之間保持著電位差。該電位差是源於橫跨離子選擇細胞膜的離子濃度差異，而產生的電池。因此，在膜外必須要有一個離子庫，透過跨細胞膜的離子主動運輸來維持。

胞外間隙的另一項原因是：物質需要在細胞間擴散。其中有一些物質—例如葡萄糖—參與細胞代謝，而有些則是代謝的廢物。這些物質進出貫穿大腦的龐大血管網絡。其他物質是在細胞之間傳遞的訊號分子。長期以來，人們一直在討論這種化學溝通的渠道（ref.14），而如今已被廣泛地接受，並通常稱之為體積傳輸（volume transmission) （ref.11,15）。

擴散的量測還發現了分子在通過胞外間隙時會受到阻礙（ref.2），由曲折係數λ（tortuosity factor）所量化。通常，對於遠小於胞外間隙平均寬度的分子，其λ大約為1.6。該曲折率的值意味著小分子（包括許多藥物）在大腦裡的有效擴散係數，只有在暢通無阻自由介質中—例如λ為1的水—的40%。當阻力被發現時，研究人員推測這是由於擴散的分子必須繞過細胞而不是穿過它們所造成的。不過，蒙地卡羅（Monte Carlo）的模擬說明了這樣的解釋是不夠的9，而且如果它是真的，曲折率的值不會超過32。

實驗量測的曲折率暗示了胞內間隙中的死亡區域，會導致分子擴散的額外延遲（ref.16）。電子顯微照片及超高解析度光學影像—例如圖1、圖4c及4d—顯示的局部擴大空間或空隙，可能是這些死亡區域的樣貌。當擴散分子進入死亡區域時，它們會比沿著直徑均一的管子移動花更長的時間才能找到出口，且阻力—由曲折率表示—也會因此而更高。

圖4、胞外間隙在不同的長度尺度上看起來不一樣。(a)以對數方式從高放大倍率(左)至低放大倍率(右)描繪，胞外間隙從胞外基質分子的卷鬚，推移至細胞膜的脂雙層(lipid bilayer)，再到整個細胞。(改編自參考資料14。) (b)基質分子具有透明質酸(hyaluronan, HA)骨架，其嵌入了神經元的膜中，並且被硫酸軟骨蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycan, CSPG)附著。硫酸軟骨蛋白多糖被蛋白質(protein, Pr)以及連接蛋白(link protein, LPr)修飾。(改編自參考資料12。)(c)電子顯微技術顯示大鼠海馬迴(hippocampus)的微米級切片。考慮到組織製備的過程，以電腦演算法將胞外間隙(白色部分)擴展到預期的20%體積比。(改編自參考資料17。) (d)超高解析陰影成像顯示了小鼠的部分海馬迴，並疊加了胞外間隙的影像(紅色部分)。(改編自參考資料7。)

整合光學成像法顯現，較大的分子會比較小的分子更受阻礙，這可能是因為與胞外間隙邊界的細胞圍牆之間的相互作用增加了。除了相對體積外，這項假設還能估計胞外間隙的寬度。估計約為38到64奈米（ref.3），相比之下，一個典型的神經元細胞的寬度約為10到50微米。如前面所述，胞外間隙的大小並不均勻，而是有許多擴大空間或空隙，這些空間以光學方法推算可能有幾百奈米寬（ref.7,8）。因此，估算的胞外間隙寬度為平均值。

最後，目前已證實，在病理條件下（例如缺血或中風），當局部血流被切斷至部分或全部大腦時，胞外間隙的體積會發生顯著變化。由此造成的氧氣和葡萄糖缺失會因為一些組織液的鹽分進入細胞，而水也跟著流入以維持平衡的滲透壓，從而導致細胞迅速膨脹，並因此壓縮胞外間隙的體積佔比。在此過程中，胞外間隙的體積佔比會下降至5%，而曲折率會增加2至大約2.0。類似的變化也在擴散似乎完全停止時，發生於所謂的擴散抑制（spreading depression）或擴散性去極化（spreading depolarization）—一種被認為是某些偏頭痛類型的基礎情況（ref.6）。

有待發現的領域

正如街道—有著源源不絕的行人、汽車，及公車—是城市的基本要素，胞外間隙也是大腦的基礎。街道定義了一座城市，因為它們清楚地劃分建築物並允許它們之間的人員和貨物有效交換。同樣地，胞外間隙讓大腦細胞得以維持其特性，並參與細胞間的分子交易。胞外間隙是一種高度連通的多孔介質，因此就像在精心設計城市中的人們一般，大腦中的分子有許多路徑可以從一個位置移動到另一個地方。

城市與胞外間隙不同的地方在於，城市的佈局主要是二維的，而胞外間隙則是三維的。電子顯微技術及超高解析度光學方法只能提供二維的圖像。現有腦組織的三維電子顯微影像重建技術，但它不保留胞外間隙的寬度。為了解決這項限制，電腦演算法將其重新膨脹並重建，如圖4c所示，因此胞外間隙的體積佔比為 20%。但演算法無法準確地重現局部差異（ref.17）。低溫固定電子顯微技術（cryofixation electron microscopy）確實保留了胞外間隙，但因為快速冷凍僅限用於大腦薄層，至今尚未用於三維重建。

胞外間隙除了是三維的佈局之外，它還是一個會在多個時間尺度上變化的動態結構。在沉睡與清醒狀態之間，體積佔比的不同顯示出連續數小時的變化（ref. 13）；而對擴散抑制的分析，發現體積佔比會在數十秒或幾分鐘之間產生巨大變化（ref. 6）。最近，在癲癇的（epileptiform）活動期間檢測到了持續一秒左右的快速細胞外體積脈動（ref. 18）。

歷史說明了目前的技術限制只是暫時的。光學顯微鏡的繞射極限解析度在以前似乎是無法克服的，但如今已能經常被突破。因此，現有技術也可能因物理概念的巧妙運用而被改進或取代，隨之而來的會是關於胞外間隙的間質成分、運輸模式，以及其功能意義的新發現。

作者：Charles Nicholson是紐約市紐約大學格羅斯曼醫學院(New York University Grossman School of Medicine)神經科學與生理學系(department of neuroscience and physiology)的榮譽教授。

譯者：宋育徵 國立中央大學物理系助理

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本文感謝Physics Today (American Institute of Physics) 同意物理雙月刊進行中文翻譯並授權刊登。原文刊登並收錄於Physics Today 2022雜誌內 (Physics Today 75, 5, 26 (2022); https://doi.org/10.1063/PT.3.4999)。原文作者：Charles Nicholson。中文編譯：宋育徴，國立中央大學物理系助理。

Physics Bimonthly (The Physics Society of Taiwan) appreciates that Physics Today (American Institute of Physics) authorizes Physics Bimonthly to translate and reprint in Mandarin. Charles Nicholson contributed to the article published in (Physics Today 75, 5, 26 (2022); https://doi.org/10.1063/PT.3.4999). The article in Mandarin is translated and edited by Y. C Sung, working at the Department of Physics, National Central University.