邁向更快速更安全的質子治療

封面圖片來源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Proton_beam_therapy_(1).jpg

大部分以質子摧毀腫瘤的設備都極沒效率，但也許它們不必如此。

對抗癌症的戰役中，全球醫界正對質子下愈來愈大的賭注。在全世界僅有的100多個質子治療的設備裡，有超過一半是2016年或之後開始運作的，目前它們每年治療約50000個病人，累積總數約300000人。

這些治療非常昂貴，一個新的設備光是建造就要花費超過2億美元，還不包括維護、操作、以及醫師時間的成本。由於價格昂貴，許多批評者對質子治療的擁護者施予壓力，要求以結果來證明價格的合理性(例如，參閱 Physics Today，2015年10月號第8頁)。不過對於一些應用，像是治療眼睛腫瘤(如圖1所示)，質子治療已經證明明顯優於其它治療的優勢，對其他人而言，將它的潛力發揮仍然是件正在進行的工作。

圖1、眼癌很罕見，但極度難以治療。圖為瑞士Paul Scherrer研究所的OPTIS2射束線(beamline)，眼睛腫瘤以質子束治療，在長達一分鐘的照射期間，病人必須保持眼睛打開並且不能動。增加射束線傳輸質子的比例可縮短治療的時間。(照片提供：Paul Scherrer研究所)

在其中一個最早期運作的質子治療中心的所在地，瑞士Paul Scherrer研究所，Vivek Maradia與他博士班指導教授Serena Psoroulas所領導的研究團隊正努力減少沒效率的主要根源：一般以迴旋加速器(cyclotron)加速質子的治療設備中，有70%到99.9%的加速質子被丟棄^[1]。

質子的浪費並不直接表示為金錢的浪費，但讓質子更有效率地注入病人體內，可導致更快速的治療、更快樂的病人、而最終更經濟的設備。它還能讓質子治療更加受益於一個稱為「FLASH效應」的強大但反直覺的現象：一次性對腫瘤照射大量輻射可減少周邊健康組織的副作用。
低穿透率(Low transmission)質子治療的吸引力來自於質子與物質作用的物理，放射線治療(以及所有形式的癌症治療)目的是殺死癌細胞，同時不傷害健康的細胞，但輻射線束(任何形式的)送到體內碰到的不只是腫瘤，還有前後健康的器官。X射線仍是大多數放射線治療的工具，在腫瘤和健康細胞中沿著路徑各處沉積(deposit)能量。

另一方面，質子的散射截面積與它們的動能成反比，因此通過身體的質子會逐漸減慢，直到最後在它停止前留下大部分的能量，並造成大部分的損害。透過控制質子束的方向及初始動能，臨床醫師可以在三度空間中定位輻射影響的區域。

然而在實際應用的層面，控制質子動能並不是件容易的事，臨床醫師需要能量範圍60 MeV(對於靠近人體表面的腫瘤，像是眼睛腫瘤)到230 MeV(對於體內數十公分深的腫瘤)之間的質子，但一部迴旋加速器只會產生一種能量的質子束，要每種可能的質子能量都配有不同的迴旋加速器會成本太高。一些
機構選擇低能量的迴旋加速器來治療眼睛腫瘤，但結果是它們無法治療其它腫瘤。然而，大部分質子治療中心使用的迴旋加速器在能量範圍的頂部，即230 MeV或250 MeV，這是沒效率的原因。

我們可透過將高能量質子通過大塊固體材料(通常是碳)，使高能量的質子轉化成較低能量的質子，不過這能量下降的過程也讓單能量質子束變為能量大為分散的質子束，不再適用於臨床使用，因為質子的局部能量沉積(稱為「布拉格峰」，Bragg peaks)，不再全部位於同一位置上。因此，標準方法是利用二極磁鐵(dipole magnet)依能量來分散質子，接著讓它們通過狹縫以選出盡可能接近單一能量的質子。大部分的質子因而被捨棄。

這種浪費在低臨床能量最為嚴重：迴旋加速器質子需要被降能的程度愈高，能量分散的程度愈大，更降低了質子通過能量選擇狹縫的穿透比例。對於大於200 MeV的目標能量，也許10%或更多的初始質子可被回收；但對於小於100 MeV的目標能量，不到1%。

低的穿透率讓沒有低能量迴旋加速器的治療中心很難治療眼睛腫瘤，照射輻射劑量需耗時大約1分鐘的時間，這也許聽起來不長，但病人在這期間不能夠眨眼或移動眼睛，既挑戰又不舒服。
對於像是肺部和腹部等身體部位的腫瘤，病人即使做了最大努力還是不可避免會動到，治療上會花更多的時間(到45分鐘)，因為臨床醫師需要不斷重新掃描病人的身體來追蹤腫瘤位置，同樣地，病人也需要盡可能在過程中保持靜止不動。

動量冷卻(momentum-cooling)
「穿透效率低」和「治療時間長」是迴旋加速器質子治療的固有限制嗎？Maradia表示，大多數人會這樣認為，「多年來，人們普遍相信沒有可行的辦法來增加穿透率，但Serena Psoroulas挑戰了這個概念，她為我的博士班計畫想出這個想法。」

在Maradia博士研究的第一年，他改進射束線離子光學的模擬，並發現一些新方法可從迴旋加速器向病人輸送更多質子^[2]。簡而言之，現有的離子光學裝置以對稱的方式處理垂直於粒子束的兩個維度，在這兩個方向施加相同的聚焦與離焦力(defocusing forces)，但垂直於粒子束的兩個方向並不對稱，部分是因為質子的能量分散只集中在其中一個方向。Maradia與同事們預測，考慮這樣的非對稱性，他們可以將穿透率提高到6倍。
但沒效率的最大根源依然存在：質子在能量選擇狹縫被拋棄。事實證明，解決方法其實很簡單，質子的能量已經被分散了，它們的動量可在通過固體材料時被減緩下來。因此Maradia提出在射束線置入一個楔狀物，如圖2所示，最快的質子通過楔狀物最厚的部分被減緩最多；而最慢的通過最薄的部分減緩最少。

圖2、當迴旋加速器的質子調到質子束治療所需的能量，它們最後的動量分布為\(p ± Δp\) ，這對於臨床使用來說太寬了，傳統方法是利用二極磁鐵(深藍色)將質子依動量分散，接著通過狹縫來選擇只有一個動量值 \(p\) 的質子。但假如用一個楔形吸收器將所有質子動量冷卻到\(p – Δp\)，更多的質子可通過射束線進到病人體內。(改編自參考文獻1)

Maradia 自己得到動量冷卻(momentum-cooling)的想法，但他後來注意到楔形吸收器在之前已使用於粒子物理的其它領域(像是緲子實驗^[3])。它們之前沒被質子治療考慮，也許是因為當質子與楔形物散射時，它們垂直於射束線的動量分散程度會增加，不過Maradia和同事們改良的離子光學系統能夠處理這變大的動量分散。

提出和模擬改良方案是一件事；要實際執行起來可能又是另一件事，特別是在活躍的醫療機構中。Maradia表示：「沒有人想要打斷正在進行的臨床治療。」不過在堅持之下，他終於獲准於Paul Scherrer研究所的眼睛治療射束線試驗他的楔形物。

這個結果是正向的但不多：楔形物從最初質子0.27%的比例，將穿透率增加到幾乎兩倍，0.5%。為什麼改善如此之小？整條射束線是基於只有特定能量質子才能到達病人體內的假設而設計的，質子被二極磁鐵分散後，大部分在抵達楔形物之前就撞上射束線牆。

假如二極磁鐵能使質子偏轉更小的角度，損失就能減少，研究人員預估最低能量的穿透率可大概增強7%。Maradia表示，在現有的射束線要做如此改變可能不可行，「然而，將動量冷卻納入未來的質子治療中心之設計與建造是相對容易的。」目前全世界有數十個新的質子治療機構正在建立中。

FLASH 治療
增加質子通過射束線的比例，比僅僅相應地縮短治療時間更具意義。比方說，如果能大幅增快肺部腫瘤的質子治療，讓病人閉氣時就能接受完整的輻射劑量，臨床醫師也許不用再需要採取複雜的步驟——及動用昂貴的儀器——來追蹤治療期間腫瘤的移動。

或者，如果目前可用的治療時間被認為是可接受的，就能以更小且功率更低的迴旋加速器來完成。沒那麼大的迴旋加速器產生的整體輻射較少，因此需要的混凝土屏蔽較少，建造成本可以更低。

不過也許最令人感興趣的可能影響是FLASH效應。質子治療的吸引力在於質子束大部分能量都沉積在布拉格峰，但「大部分」並不代表「全部」，質子治療的臨床醫師必須要竭盡所能來制定治療計畫，以避免傷害到健康組織，特別是當腫瘤靠近重要器官或動脈的時候(參閱Jerimy Polf 與 Katia Parodi的文章，Physics Today 2015年10月號第28頁)。

因此當2014年實驗開始表明^[4]，假使輻射以非常快的速度照射，它對健康組織的傷害較小時(儘管對殺死腫瘤同樣有效)，放射治療界深深為之著迷。

FLASH放射治療距離準備作為臨床使用還很遠，許多事情還是未知。譬如說，研究人員尚不知這效應如何運作，並且不是每個實驗都有此效應。有一個流行的假設是，輻射快速照射引發健康組織的暫時性缺氧，進而保護健康組織不受到傷害，因為輻射是透過產生氧自由基起作用。另一方面，腫瘤已經是缺氧狀態了，因此不會變得更加缺氧，不過還需要更多的研究來看是否這個圖像成立。

而產生FLASH效應所需的輻射照射速度到底要多快也是未知，但粗略的共識是它需要比目前治療容許的速度快上幾個數量級，也就是說，照射只需一秒不到的時間，不用花到幾分鐘。

FLASH效應似乎同樣應用在所有形式的輻射：質子、X射線、電子與碳離子(即所謂的「重粒子」)。在所有臨床輻射源中，質子加速迴旋加速器是最接近能夠達到FLASH強度的，但問題是，只有在迴旋加速器發出全強度高能粒子束的情形下才能做到如此，意味著拋棄布拉格峰及其可調性的所有優勢^[5]。

Maradia、Psoroulas與同事們在模擬中預估，透過動量冷卻方法最佳化的射束線，只要束線聚焦到夠小的一點，他們可以在整個臨床相關的質子能量範圍內達到FLASH強度。然而，對於直徑大於幾毫米的腫瘤，FLASH束線需要比目前更快速地掃描整個腫瘤。

References
1. V. Maradia et al., Nat. Phys. (2023), doi:10.1038/s41567-023-02115-2.
2. V. Maradia et al., Med. Phys. 48, 7613 (2021); V. Maradia et al., Med. Phys. 49, 2183 (2022).
3. M. Bogomilov et al. (MICE collaboration), Nature 578, 53 (2020).
4. V. Favaudon et al., Sci. Transl. Med. 6, 245ra93 (2014).
5. S. Jolly et al., Phys. Medica 78, 71 (2020); M.-C. Vozenin, J. Bourhis, M. Durante, Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 791 (2022).

本文感謝Physics Today (American Institute of Physics) 同意物理雙月刊進行中文翻譯並授權刊登。原文刊登並收錄於Physics Today, Jun. 2023雜誌內 (Physics Today 76 (9), 15–17 (2023);https://doi.org/10.1063/PT.3.5304)。原文作者：Johanna Miller。中文編譯：張鳳吟，國立陽明交通大學物理學系博士。

Physics Bimonthly (The Physics Society of Taiwan) appreciates Physics Today (American Institute of Physics) authorizing Physics Bimonthly to translate and reprint in Mandarin. The article is contributed by Johanna Miller and was published in (Physics Today 76 (9), 15–17 (2023);https://doi.org/10.1063/PT.3.5304). The article in Mandarin is translated and edited by F. Y, Chang, National Yang Ming Chiao Tung University.