當神經元遇見真愛!突觸形成的奇妙旅程

  • 科學家隨筆
  • 撰文者: 歐宇甜(採訪撰文)、簡克志(責任編輯)、蔡宛潔(美術設計)
  • 發文日期:2023-05-26
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※  本文轉載自「研之有物」,為「中研院廣告」

神經元與軸突導向研究

在我們大腦裡面,有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用,而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突,軸突跟樹突連在一起時,稱為突觸,神經連結也就此建立。過程說起來簡單,實際很複雜,例如軸突如何知道自己的目的地?軸突有沒有可能接錯對象?找到目標之後,神經元又是如何形成突觸呢?中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他從研究多年的「軸突導向」題目出發,深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

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神經需要彼此連結才能發揮作用,突觸是如何形成的呢?
圖|iStock

神經元的愛情故事:相伴終生的突觸

神經細胞又稱為神經元(Neuron),不會單獨存在,必須互相連結才能傳遞各種訊息,例如人腦有各式各樣的神經元,外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體(Cell body)和突起兩部分,細胞體中間是細胞核,突起則有兩種。軸突(Axon)能伸出去以連結其他神經元,將訊息傳遞出去,樹突(Dendrite)能接收其他神經元傳來的訊息,軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸(Synapse)。

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兩個神經元彼此連結,軸突終點與樹突棘的接觸點為突觸。
圖|研之有物(資料來源|Current Biology

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這張圖顯示神經元有不同構造,由左而右為:皮質神經元(Cortex)、小腦神經元(Cerebellum)以及視網膜神經元(Retina)。圖中神經元類型屬於投射神經元,軸突訊號將發送到細胞體之外,把訊息「投射」到遠處的神經元。
圖|Current Biology

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時,程淮榮笑著比喻:「我常說這像是神經元的愛情故事,形成突觸好比 Kiss(接吻),有了第一個、第二個連結,逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

他接著說,現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」(大腦連結體),這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵,從出生到長大成人,大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路?」程淮榮道。

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國際科學期刊《自然》2014 年 4 月 10 日刊載的封面,展示老鼠大腦神經的 3D 連結圖像。
圖|Nature

整個神經網路這麼複雜,每個地方的神經元都不一樣,神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢?這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」(Axon guidance)。

畢竟神經連結不是這麼簡單的,軸突有沒有可能找錯對象,找錯時該怎麼辦?找到樹突後,它們是怎樣形成突觸?如果沒有形成突觸,該如何解決?這些過程有哪些因素和分子會產生影響?如果能弄懂一個機制,就能連帶了解成千上萬個案例。

衝衝衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐(Growth cone),形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時,活潑好動的生長錐會萬箭齊發,四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸,生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走?程淮榮說,其實是有一些信號在告訴生長錐:「你要右轉,你要左轉」、「你要去這裡,不要去那裡」。

他接著說,「引導生長錐移動的方式其實只有兩種:來或去。我常用愛情故事來比喻:愛,就是來;恨,就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón Y Cajal)寫過許多書,某次我讀到他書裡寫著:『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』,發現我的想法原來跟他一樣,後來就拿來引用。」

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神經元的生長錐結構示意圖。
圖|研之有物(資料來源|程淮榮)

在培養皿觀察到往前爬行的生長錐,相當好動。(可設定循環播放觀看)
資料來源|程淮榮

生長錐的愛、恨與斷捨離

軸突的生長錐並非一步到位,需要一些過程,才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程:就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人(也就是生長錐)從臺北出發,最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢?因為有些東西在引導著他:桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引,他就不會去。

但當生長錐到達桃園後,又不能沉溺於短暫的愛情,否則就會一直停留在那裡。因此,他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開,繼續前往新竹。依此類推,生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開,直到最後在目的地(高雄)找到真愛並組建家庭,與其他神經元的樹突形成突觸。

「那麼,是什麼分子在吸引生長錐前進呢?當生長錐被吸引到某個地方時,哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開,直到最終與樹突連接呢?神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制,也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎,促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長,有許多不同的機轉,才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來,讓生長錐受到吸引?然後是哪一個分子會把它推開呢?從愛轉恨的轉折點是什麼?這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說,「其實裡面有很多的細節,我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事,因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話,論文幾乎都能登上 CNS 期刊」(註:頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。)

接著程淮榮在訪談中展示下圖,說明神經元如何找到「真愛」,也就是神經網路形成的分子與細胞機制:

  1. 啟動:最初一開始,神經元的生長錐往前延伸。
  2. 排斥/吸引:有的分子(桃紅色)會吸引生長錐,有的分子(黑色)則會讓生長錐選擇避開。
  3. 定位/凋亡:生長錐最後會到達目的地(藍色)。右邊虛線(綠色)表示神經元沒有順利形成連結而死去。
  4. 分枝:個體發育是漸進式的,不是瞬間所有東西都長好,有些地方較早成熟,有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處(藍色),但過一段時間後,神經元有另一處新的目的地(灰色),軸突出現分枝(branching out)。
  5. 修剪:軸突連到新的目的地之後,原本的軸突會消失。
  6. 維持:正確的神經連結建立後,通常就一直維持到個體死亡。

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神經元軸突如何找到一生至愛?透過生長錐往前探索的過程中,會受到不同分子的吸引和排斥。剛開始建立神經連結時,軸突也可能出現分枝,轉移到真正目的地。一旦建立起真正連結,就會維持終生。
圖|研之有物(資料來源|程淮榮)

神經系統也需要修剪一下

神經元的軸突不只有一根分枝,剛開始可以有很多根,但最後只會留下幾根,其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉,或是斷開突觸的連結點,這是神經系統調節的一種方式,稱為剪枝(Pruning)。

程淮榮說,剛開始大腦與神經系統要建立起連結時,這是個浩大的工程,第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方,很多連結可能都不是非常精確,或是有許多不必要的連結。因此接下來,要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同,神經元有神經電位,訊號會以電的形式傳遞,稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好,這時需要外界的刺激來幫助修正,如果連接到對的地方,神經脈衝會很頻繁;連接到錯的地方,神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除,藉此能讓神經連結變得更精確。

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就像樹枝需要剪枝一樣,神經系統的連結要長得好,長得準確,必須接收大量外界刺激,把不需要且多餘的部分剪掉,去蕪存菁。
圖|研之有物(資料來源|Bing Image Creator

舉例來說,剛出生的嬰兒視力不佳,是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後,因為接收了大量外界刺激,讓神經連結變精確、發育越成熟,視力就會變好。

透過外界刺激來修剪神經元,使連結更精確,這段時間稱為關鍵期(critical period)。一旦錯過關鍵期,可能會讓神經系統無法準確建立,就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣,有時候不是單單是指剪枝,而是指突觸的連結增強,因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等,也都有類似的發展關鍵期。

成年之後,神經連結仍有可塑性

因為連結可以形成、也可以消失,所以神經連結具有可塑性(neuronal plasticity)。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快,但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到,以前有個傳統實驗,科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域,先切除第三根手指,過幾個月再觀察,發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗,只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動,幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大,證實成體腦部仍有可塑性。

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猴子手指運動與相應的大腦皮質區域變化,說明成年腦部具有可塑性。第一個實驗切斷猴子第三指之後,可以看到第三根手指對應的皮質區消失了。第二個實驗只讓猴子第二、第三根手指活動,可以看到第二根手指和第三根手指的對應區域都變大。
圖|研之有物(資料來源|程淮榮)

關於成年後的神經可塑性,程淮榮補充道,「樹突有一個突出部位稱為樹突棘(dendritic spine),是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現,在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘,表示形成新的突觸。當然,越老的老鼠,形成新突觸的情況可能沒那麼好,但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

關於神經系統的建立、神經元的生長與消失,仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭,深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。