專業 物理

集體細胞遷移

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撰文者:Ricard Alert &Xavier Trepat 譯者: 温福來 (助理研究員,成功大學國際傷口修復與再生中心)
發文日期:2021-09-22
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    當細胞成群遷移時,會出現壯觀的集體現象,例如: 堵塞、紊流、潤濕和波動。

    就像鳥兒成群飛,魚兒成群游,我們體內的細胞也成群結隊地運動。集體細胞遷移使得胚胎能夠發育,傷口能夠癒合,癌細胞能夠侵入健康的組織。這些現象雖涉及到複雜的生化調節機制,但它們的動態行為可以被生命物質中的新興物理原理所預測。(更多關於細胞中的生化調節機制,請參閱Physics Today 2021年八月號第 38 頁,Christoph Zechner 和 Christoph Weber的文章)


    在微觀尺度下,我們的身體就像一個忙碌的迷宮,裡面充滿著移動中的細胞。 這些細胞移動的很緩慢,很少超過每分鐘十微米。但是,細胞遷移對免疫反應和組織更新至關重要。透過與維持這些和其他生理功能的相同機制,細胞遷移也可以導致毀滅性的疾病,如:急性炎症和癌症。它們的確可以被視為是細胞遷移所造成的疾病,因爲控制住關鍵細胞的移動就足以防止這些疾病的擴散。以癌症為例,雖然眾所周知它起源於基因,但如果我們能夠阻止腫瘤細胞的移動,我們就可以防止它們從遠處器官轉移。因此,了解細胞遷移對於改進當前對抗疾病的策略至關重要。


    細胞遷移有著不同的種類。 有一些細胞移動時,如同獨立的自我推進粒子。例如,在追逐和消滅病原體時,免疫細胞單獨地通過組織上的孔洞。同樣地,在某些類型的癌症中,單細胞從腫瘤中分離出來並穿過周圍組織,最終到達血管並在遠處器官中轉移。相較之下,在胚胎發育的過程中,細胞成群移動,使得組織和器官的先驅細胞(progenitors)能夠被精確定位。隨後,這些集體細胞遷移持續塑造器官的形狀並推動著傷口的癒合。在皮膚等組織中,一層連續緊密連接的細胞,透過協調地一同移動,以治癒任何受損的區域。


    同樣地,癌細胞也以形成平面、長條或叢集等群體形狀,集體遷移著 (如圖1a所示)。在這些群體中,細胞們組織起來,表現得像一個異常的器官。這種增加的功能,被認為是為惡性腫瘤提供了獨特的策略,以提高其擴散到周圍組織的機會。


    細胞集體遷移也涉及到維持腸道內表面的平衡—哺乳動物中最快的自我更新組織。它每三到五天完全更新一次,這意味著每天都會損失幾克的細胞。由於位在腸道組織內陷底部的幹細胞(stem cells)分裂,組織更新得以進行。這些幹細胞的後代,隨後從內陷底部遷移到稱為絨毛的指狀突起頂部,在那裡它們流入充滿液體的腸道內部(見圖 1b)並被丟棄。


    無數的分子過程,從基因遺傳編程到訊息感知與傳遞,調節著細胞的集體遷移。然而,這些分子過程作用於有限數量的物理量來決定細胞移動。因此,粗粒化方法(coarse-grained approach)或許可以提供對生物學問題的重要洞察。此外,集體細胞行為也啟發了有關生命系統的新物理原理。在本文中,我們重點介紹在這方面的進展。


    作為生命物質的細胞群集

    集體細胞運動背後的物理原理是什麼?在傳統的凝聚態物質中,電子或原子核之間的交互作用,會產生出迷人的集體現象,例如:磁性和超導性。以類似的方式,細胞間的交互作用,也可能導致遷移細胞群中出現有趣的集體現象。然而,當將細胞群視作物質材料時,我們必須考慮生命物質的一些關鍵特徵。

    首先,活體組織的主要成分是細胞和由蛋白質纖維所構成的細胞外基質,例如:膠原蛋白。這些中尺度成分之間的相互作用,比起傳統固體中的原子間相互作用,弱上幾個數量級。除了骨骼等明顯的例外,大多數生物組織都是柔軟的材料,很容易變形和流動。


    其次,細胞是帶有內部引擎的機器。被稱為分子馬達的特殊蛋白質,利用化學反應的能量來產生力並製造機械功(mechanical work)。這些能量轉換的分子過程,最終推動著細胞遷移,並允許細胞在沒有受到外部施力的情況下,可以自主移動。能量的持續供應,驅使組織脫離熱力學平衡。重要的是,這驅動是局部的;它發生在單細胞層級。換句話說,細胞是活性成分,而組織是活性物質(active matter)的一個典型例子—非平衡統計物理學中一個爆炸性的新領域。


    細胞不僅僅具有機械活性(mechanically active);它們還可以感知環境,處理訊息,並通過調整自己的行為做出反應。例如,培養在不同硬度基質上的幹細胞,會分化成不同的細胞類型—從腦細胞到骨細胞。活組織具有適應性;它們以程序化的方式對環境訊息,如:外力、細胞外基質的機械特性以及營養物質和訊號分子的濃度,做出反應。


    因此,細胞與細胞和細胞與環境之間的交互作用,時常非常複雜。與傳統凝態物質中的原子和電子不同,細胞的交互作用通常不能被具有固定函數形式的交互作用位能(interaction potential)來完全描述。所以,生命物質的物理學的一個關鍵挑戰是找到有效的方法,根據簡單的交互作用來捕捉複雜的細胞行為1


     
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    圖1. 人體中的集體細胞遷移
    (a) 來自患者樣本的乳腺癌細胞遷移到周圍的細胞外基質中。綠色為細胞核,紅色為細胞與細胞之間的黏著蛋白質 E-cadherin,而白色為膠原蛋白纖維。(改編自 O. Ilina等人, Dis. Model. Mech., 11卷, dmm034330頁, 2018 年)
    (b) 如白色箭頭所示,腸道細胞遷移以更新腸道的內表面。(詳請參見 D. Krndija等人,Science, 365卷, 705頁, 2019年)圖中,藍色為細胞核,粉紅色為分泌黏液的杯狀細胞,綠色為細胞與細胞之間的黏著蛋白p120,而白色為溶酶體。(圖片由 Kristen A. Engevik 提供)


    流動與否

    一種思考上皮細胞(epithelial cells) 間的交互作用的方法,來自於泡沫物理學(physics of foams)。在泡沫中,氣泡排列成多邊形堆積,液相填充間隙空間,並在氣泡界面提供表面張力,如圖 2a 所示。上皮組織內的細胞(見圖 2b)也具有多邊形形狀,其形狀邊緣受到來自細胞內部所產生的張力的影響。這種將組織描述為細胞多邊形形狀堆積的方法,可以追溯到1980 年由 Hisao Honda 和合作者的工作,並後來在Frank Jülicher 及其同事的工作中得到普遍應用2


    因為細胞是可以形變的,所以其邊緣長度會隨著時間有所變化。這些長度的變化改變了整體細胞網路所具有的「能量」—或更正式地說是「哈密爾頓量(Hamiltonian)」。對於一個具有N個細胞的網路,其細胞面積為Ai、細胞周長為Pi,此哈密爾頓量可以用如下的方程式所描述:

     
    截圖 2021-09-22 下午11.00.19



    上述方程式假設,在網路中每個細胞傾向具有面積Ao與周長Po,而其抵抗面積與周長變化的彈性模數(elastic modulus)分別為與。首選的周長Po,其值由細胞與細胞之間的交互作用和細胞活性所決定。細胞與細胞之間的黏著促進較長的細胞邊緣,而細胞張力則有利於較短的細胞邊緣。利用周長Po與面積Ao,可以定義出一個無因次參數(dimensionless parameter),截圖 2021-09-22 下午11.01.02。此參數含有細胞傾向具有的形狀的資訊。較大的 po 對應到較細長的細胞形狀,而較小的 po則對應到較圓的細胞形狀。


    對於給定的 po,細胞邊緣的長度會改變,直到整體細胞網路的能量是最小化的。在這過程中,細胞邊緣有可能收縮直到最終消失,並形成新的細胞界面(見圖 2c)。此過程稱之為「T1相變 (T1 transitions)」,其允許細胞改變相鄰的細胞,並使整體細胞的網路結構重新排列。


    重組其成分元素的能力決定了材料是固體還是流體。如果細胞網路結構重排困難,則整體組織能夠抵抗剪力變形(shear deformation),展現出如同固體的性質。相反地,如果細胞可以很容易地重新排列,整體組織就會屈服於剪力(shear),並展現出如同液體的性質。在po較小時(意即對應到較圓的細胞形狀),哈密爾頓量的方程式暗示著存在一個能量障壁(energy barrier),以阻止T1細胞重排。然而,隨著po的增加,細胞變得更加細長,而能量障壁也隨之降低(見圖 2c)。最終,在 po的臨界值(critical value),大約為 3.81 時,能量障壁完全消失(見圖 2d)。此時,細胞可以自由地重新排列3。 


    這個簡單的模型因此預測了,在組織中由細胞形狀變化所驅動的固液相變(solid-liquid transition)(見圖 2e)。這是一個驚人的預測,展示了具有可變形成分的材料,其奇特的力學性質。在傳統的凝態物質中,固體可以通過升高溫度而熔化,或者可以通過降低填充率(packing fraction)或等效地降低壓力來熔化。然而,組織可以在固定溫度和最大填充率下熔化3。它們可以通過以下兩種方式來增加細胞周長與面積的比例,進而變成流體;降低細胞內的張力,或與直覺相反,增加細胞與細胞之間的黏著。細胞相互黏著得越多,它們拉長得越多,也就越容易重新排列。


    在這模型預測不久之後3,這種固液相變在人類支氣管中的上皮細胞得到了驗證4。同一項研究表明,來自健康個體的細胞往往被它們周遭的細胞限制行動,形成如固體的組織。然而,來自哮喘病患的細胞往往保持行動暢通無阻,形成如流體的組織。因此,此實驗研究表明,組織中的流體與固體轉變與疾病有關,這一發現開創了基於防止這些相變的新醫療方法。


    流體與固體之間的轉變,也發生在發育過程中。固液相變使得組織首先變成流體,這樣它們就可以重塑並獲得特定形狀,然後凝固和成熟。新興的物理圖像是,在不同的生物環境中,細胞可以調整它們的形狀,並使用控制泡沫相變的物理原理,來決定是否流動。


     
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    圖2. 如同泡沫的生物組織。
    (a) 肥皂泡沫。(圖片來自 Andre Karwath aka Aka,CC BY-SA 2.5。)
    (b) 單層上皮細胞。綠色為細胞膜。(改編自 X. Trepat, E. Sahai, Nat. Phys., 14卷, 671頁, 2018年)
    (c) 對於經歷T1相變的一群細胞而言,能量隨著其中一個細胞邊緣(綠色)的長度l 收縮而增加(圖下,l<0 至 l∼0)。隨後,能量隨著細胞邊緣垂直擴展而降低(圖下,l∼0 至 l>0)。圖下每條曲線都有著不同的細胞形狀參數po值。從上到下為 1.8 到 3.5。
    (d) T1相變的能量障壁,隨著po值增加而降低,最終在臨界值 po*∼3.81 處消失。
    (e) 當細胞形狀由於細胞間的黏著或細胞內張力的變化而改變時,組織可以經歷固液相變。
    (圖 c至e,改編自參考文獻 3。)


    與相鄰細胞對齊

     
    一旦組織變成了液體並且細胞可以移動,集體遷移就開始了。細胞群的集體流動方式取決於它們如何與相鄰細胞對齊。這些細胞間的交互作用與細胞的形狀有著密切關係。


    細胞具有許多不同的形狀,例如:類球形與棒狀。一些細胞發展出具有頭尾不對稱的形狀,並且在一個方向上持續遷移,這可以用稱為「細胞極性」的向量作表示。在群體中,細胞可以透過對齊它們各自的極性,以形成具有方向序(orientational order)的物質相態。


    細胞對齊的相互作用和因此產生具有方向性的相態,可以利用磁性和液晶的概念來描述。例如,一群細胞可以自發地打破對稱性,並在一個共同的方向上對齊。為了捕捉這種稱為極性序(polar order)的細胞排列的出現,我們可以在個體細胞極性之間引入類似鐵磁的相互作用概念。在粗粒化的尺度上,集體細胞極性可以被視為是由一個具有墨西哥帽形狀的等效自由能所產生的。此自由能形狀即是藍道相變理論(Landau theory of phase transitions)中所熟悉的闊邊帽形狀。


    在其他情況之下,細胞沿著一個軸對齊,但沒有傾向的運動方向。這種細胞排列方式稱為向列序(nematic order),其名稱來自於 LCD 螢幕中所使用的向列型液晶。液晶的一些最著名的特徵,是被稱為拓撲缺陷(topological defects)的奇異點(singular points)。在此缺陷中,液晶局部失去對齊排列。您可以在自己的手上找到此類的缺陷:如圖 3a 和 3b 所示,它們是您的指紋脊相交的點。


    研究人員最近在許多細胞群集,從細菌菌落到上皮組織中,發現了此拓撲缺陷,這說明了細胞群集是可以被描述為液晶(見圖 3c)。有趣的是,拓撲缺陷可以發揮重要的生物作用。例如,在單層上皮組織中,它們會促進細胞的死亡和擠壓5(詳請參見 PHYSICS TODAY,2017 年 6 月,第 19 頁)。在土壤細菌 Myxococcus xanthus的菌落中,這種缺陷促使了稱為「子實體 (fruiting bodies)」的多細胞聚集體的形成,從而使得菌落能夠在飢餓中生存6



     
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    圖3. 細胞層中的拓樸缺陷。
    (a)向列拓撲缺陷的示意圖。局部對齊軸(黑色)在缺陷核心(中心點)處未定義。缺陷的特徵在於其具有的「拓撲電荷」,定義為圍繞缺陷核心處,排列方向的卷繞數(winding number)。
    (b) 藏在指紋中的拓撲缺陷。(改編自 Frettie/Wikimedia Commons/CC BY 3.0)
    (c) 頂部的顏色圖,顯示了在細胞層中,細胞排列的角度。拓撲缺陷位於所有顏色相遇之點上。底部的相差顯微鏡圖像(phase-contrast microscope image),特別標記細胞層中的拓撲缺陷。
    (圖 a 和 c ,改編自文獻– K. Kawaguchi、R. Kageyama、M. Sano,Nature, 545卷, 327頁, 2017年)

    自主流動

    描繪方向序不足以解釋集體細胞流動。為了理解細胞排列如何轉化為集體運動,物理學家將細胞群描述為主動(或活性)物質(active matter)1,7。例如,當細胞群以具有極性序(polar order)的方式排列時,它們可以開始自主地沿著排列方向遷移8。這種集體遷移的運動模式被稱為「群移 (flocking)」,其背後的理論模型,是在25 多年前所建構起來的,靈感來自於令人著迷的鳥群飛行9。至今,群移理論已被廣泛應用於許多其他系統—從合成活性膠體到細菌群。

    為了描述向列型細胞群集,研究人員使用了主動液晶理論(theory of active liquid crystals),該理論將液晶的流體力學,進一步地拓展,以包含細胞自主產生出的應力。該理論解釋了在許多其他現象中,拓撲缺陷周圍所觀察到的細胞流動行為。它還成功地描述了許多其他的主動系統—從生物聚合物凝膠到振動顆粒材料。採用主動物質的一般理論,來描述細胞遷移的特徵,是特別有助益的,因為它揭示了與明顯不相關的系統的聯繫。這種方法允許科學界,本著統計力學中的普遍性類別的精神,根據主動系統的對稱性,進行分類。


    例如,主動液晶理論最初是受到細菌懸浮液和細胞骨架中,複雜的自主流動所啟發。在該理論提出不久之後,研究人員便預測了,流體內部自主產生出的應力,會造成流體不穩定,從而使得流體開始自主流動,無需施加任何外力10。為了驅動流動,自主產生的應力必須克服液晶中的對齊力(alignment forces),而這僅發生在足夠大的空間尺度上。因此,該理論預測,只有當主動流體的寬度足夠廣時,它才會流動10


    十多年之後,這些預測在細胞層中得到了驗證11。正如理論所預測的,被限制在窄通道中的細胞群不會流動。然而,當細胞群處在足夠寬廣的通道中時,它們可以自主地產生出剪切流動(shear flow)。更進一步地,在極為寬廣的通道中,細胞流動變得混亂,並產生出名為「紊流(turbulence)」的無序漩渦狀態12。因此,施加在細胞群中的寬度限制,可以組織這些混亂的細胞流動,要麼將它們馴服成簡單的剪切流動,要麼完全阻止它們流動。


    周遭環境限制所產生的調節作用,可能與胚胎發育和腫瘤侵襲有關。在這些過程中,細胞群經常按照周遭組織所界定的軌跡遷移(見圖1a)。總結來說,最近的研究工作揭示了細胞群如何利用主動流體的物理特性,來產生集體流動模式,以及周遭環境限制如何控制細胞群的自主流動。


    擴張與否

    如果移除環境限制並使細胞群暴露於自由空間中會發生什麼事呢?在群集邊緣的細胞,可以感覺到它們的一側有相鄰的細胞,而另一側沒有。邊緣細胞以一種尚不清楚的機制,藉由向自由空間極化的方式,來響應這種不對稱的環境條件,如圖 4a 所示。具體來說,細胞延伸出被稱為片狀偽足(lamellipodia)的突起物,藉此它們對下方的基質施加定向且持續的牽引力(traction force),以朝向自由空間的方向遷移。

    由於細胞彼此之間相互黏著,正在遷移的邊緣細胞會拉動其相鄰的細胞,使得這些細胞也隨之極化與遷移,進一步地拉動群集內部的細胞(見圖 4b),從而使得整體細胞群處於張力之下13。在分子層級上,這種細胞群的協調是由一種稱為 merlin 的蛋白質所介導的,該蛋白質將細胞間的力轉化為細胞極化。以這種機械協調的方式,整體細胞群在基質上擴張並逐漸變薄14。與其他機制相結合,這種集體細胞遷移有助於在傷口癒合中修補上皮組織內的間隙。
     
    但組織並不總是在基質上擴張。在某些情況下,細胞群會從基質中收縮,並最終形成像水滴狀般的細胞群集15,如本文封面圖片所示。組織的擴張與收縮過程,讓人想起水滴潤濕與反潤濕現象。潤濕的程度取決於水滴中的內聚力和與基質的黏著力之間的平衡。


    藉由類推,早期模型提出組織的潤濕現象,是由細胞與細胞 (Wcc) 和細胞與基質 (Wcs) 的黏著能量之間的相互競爭所決定的16, 17,其可用一擴張參數 S=Wcs-Wcc 所表示。當 S<0 時,細胞與細胞的黏著占主導地位,從而使得細胞群從基質中收縮或反潤濕。然而,當 S>0 時,細胞與基質的黏著占主導地位,促使細胞群在基質上進行擴張或潤濕(見圖 4c)。這個簡單的概念框架,足以解釋當細胞與細胞和細胞與基質的黏著程度發生改變時,細胞的群體行為。即便如此,與被動水滴類比的方式,並沒有明確考慮到細胞的主動本質。


    最近的研究工作,則透過將細胞群視為具有活性的水滴,來解決此一侷限15。利用這種方式,我們可以直接根據細胞主動產生出的力,推得擴張參數。在實驗的支持下,該模型預測組織擴張(潤濕)與否,是由兩種主動力之間的競爭所決定的:細胞與基質的牽引力促使組織擴張,但細胞之間的拉力(或組織的收縮力),則促使組織收縮。


    該活性潤濕模型給出了另一個關鍵的預測:擴張參數取決於水滴的半徑大小。大於臨界半徑的細胞群將潤濕基質,而較小的細胞群,則從基質中反潤濕(見圖 4d)。該預測是驚人的,因為它在古典潤濕模型中,並沒有對應物。在古典理論中,擴張參數僅取決於水滴表面的張力。對於不具活性的水滴而言,其大小無關緊要。相比之下,具有活性的組織,潤濕與否,則取決於組織本身的大小。這一預測已在實驗中得到驗證,為組織潤濕的主動本質提供了證據。


    除了它與物理學的關聯性之外,組織潤濕臨界尺寸的存在,可以解釋胚胎發育和癌症進展過程中,組織形態的劇烈變化。例如,一個令人憂慮的可能性是,生長中的腫瘤一旦達到臨界尺寸就可能會擴散到其周圍的組織上。


    總結來說,上述工作舉例說明,對理解集體細胞遷移的探索,如何推動著新物理學的發展。這種物理學方法,提供了關於細胞群集如何調整主動力以控制是否擴張的線索。


     
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    圖4. 組織潤濕。 
    (a) 顯示的是細胞群開始潤濕時的側視圖。(改編自參考文獻 14
    (b) 該示意圖說明了涉及組織擴張的兩種主動力:細胞與基質的牽引力和細胞之間的拉力。(改編自 S. R. K. Vedula 等人,Physiology, 28卷, 370頁, 2013年)
    (c) 細胞群可能保持為水滴狀球體(左)或潤濕下面的基質(右)。(改編自參考文獻 16
    (d)  此活性組織潤濕的相圖,說明了對於給定的組織收縮力 (亦即細胞間的拉力),只有足夠大的細胞群才能潤濕其下面的基質。 (改編自參考文獻 15


     
    沒有慣性的機械波

    組織的擴張過程,展示了另一個引人注目的集體現象:機械波自發地從細胞群的前緣產生並傳播穿過整個組織14,如圖 5 所示。此機械波很慢,速度在 10 μm/h 到 100 μm/h 之間,波長跨越多個細胞直徑。與縱向聲波一樣,組織中的波在細胞遷移時會拉伸和壓縮細胞。令人吃驚的是,此波是自我維持的,它們可以無衰減地傳播長達 1 毫米的距離。


    此觀察結果令人驚訝,因為細胞運動非常緩慢,所以慣性可以忽略不計。因此,組織波不能像諧振子(harmonic oscillator)一樣,通過在動能與位能之間的來回轉換來維持波動。此外,許多存在於組織中的耗散來源,包括細胞與細胞和細胞與基質間的摩擦,都可能會使波隨時間衰減。因此,組織中機械波的存在暗示著一種主動驅動機制,可以彌補衰減損耗並產生出等效的慣性。


    對此類波的探索,導致了大量物理模型的提出,並揭示了幾種可能的機制1。最近的實驗表明,機械波的傳遞,同時伴隨著由 ERK分子 (註:一種影響細胞活動的細胞外訊息分子 ) 所形成的化學波(見圖 5a)。基於這些觀察,研究人員根據訊息分子和細胞力學之間的反饋(feedback)機制,開發了一種理論模型以解釋彼此耦合的化學與機械波。假設細胞因細胞群中的應力梯度(stress gradients)而極化,該理論還說明了在組織擴張過程中,所觀測到遠離組織前緣的反向傳播18,如圖 5b 所示。


    觀察結果顯示細胞可以利用機械與化學間的反饋機制,來進行長距離傳輸局部資訊。這種組織尺度的資訊交流與傷口癒合有關,因為它使遠處的細胞能夠協調它們朝向傷口遷移的過程。類似的原理也在形態發生(morphogenesis)中起作用,因為機械與化學反饋,使得協調的細胞變形能夠精確地塑造組織形狀,而無需對細胞力進行局部遺傳控制。研究表明細胞產生、感知和響應訊號(包括化學和機械訊號)的能力,可以產生出與沒有慣性的機械波一樣違反直覺的新興現象。


    活性生命物質的物理學在解釋集體細胞遷移的動力學方面越來越成功。這個核心的生物過程,正透過如方向序、流動、紊流、堵塞、潤濕和波傳播等概念來理解。然而,在細胞中這些現象的機械起源和物理特性與在非生命物質中所看到的,有著根本上的差異。儘管新的活性物質理論設法根據少量物理變量來解釋集體細胞遷移的廣泛現象,但細胞如何透過數千個基因和生化反應來調控這些變量,仍是一個懸而未決的問題。


     
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    圖5. 組織擴張過程中的波。 
    (a) 這些時空圖顯示了訊息分子 ERK的活性(左)和組織應變率(右)隨時間與空間的變化。波動(白色箭頭)顯示為斜線,其斜率給出了波速。(改編自 N. Hino 等人,Dev. Cell, 53 卷, 646頁, 2020年)
    (b) 細胞極化並逆波遷移。在組織擴張過程中,波從組織前緣向內傳播(此處從左到右),並引導細胞遷移(黑色)朝向自由空間(左)。 此時,細胞對下方基質所施加的牽引力(紅色)朝向右側。(改編自參考文獻 18


     

    參考文獻
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    譯者: 温福來 (助理研究員,成功大學國際傷口修復與再生中心)
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